不少人都有这样的体验：在生病后，身体常常感到疲惫，食欲下降，做事缺乏动力，特别是在癌症患者中，这种情况更为明显，临床上称之为恶病质（cachexia）。疾病引起的急性炎症会导致这些症状，这在一定程度上帮助个体保存能量以抵抗病原体。然而，慢性炎症则可能对患者的健康造成伤害，降低生活质量和社会功能，并且与抑郁症状的形成有密切关系。这些神经精神症状与慢性炎症之间的直接关联仍不明确，导致相关治疗方法的研究和开发受限。

极后区（areapostrema，ArP）位于延髓背侧，包含一对无血脑屏障限制的室周器官，能够直接接触到血液中的化学信使。白细胞介素-6（IL-6）是炎症性疾病的经典标志物，研究显示其在急性、慢性炎症以及癌症状态下的血液中显著增高。ArP因其表达IL-6受体，具有检测外周炎症分子的能力，因此在炎症与癌症状态下，ArP的神经活动可能扮演重要角色。

2025年4月11日，来自美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院及纽约州冷泉港实验室的研究团队，发表在《Science》杂志的一项研究中探讨了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在癌症相关恶病质中的作用。这项研究为慢性炎症与抑郁症状之间的联系提供了新见解。

为了探讨癌症是否会导致动物的动机降低，研究团队构建了结肠癌的临床前模型，观察C26腺癌细胞对实验动物的影响。通过累进比率范式（aprogressiveratioschedule）和去-留觅食决策任务（stay-or-leaveforagingdecisiontask），评估动物的动机变化。结果显示，结肠癌模型鼠获取食物和饮水的动机随着癌症的严重程度显著下降，但在其他行为测试中，如糖水偏好、悬尾、强制游泳和旷场测试，模型鼠和对照组并没有显著差异。

随后，研究者进一步确认结肠癌引起了神经系统的炎症。通过检测移植肿瘤细胞时间相同但症状不同（恶病质与前期）的鼠类的血浆和脑组织中的44种细胞因子，发现脑组织中的细胞因子变化可以区分恶病质动物和其前期动物，且IL-6在这些变化中发挥了主要作用。通过对小鼠进行IL-6抗体治疗，研究发现可以有效降低小鼠血脑屏障（BBB）的通透性，延长生存时间。综合来看，IL-6在癌症状态下神经系统炎症的发生和发展中发挥了重要作用。

为了研究不同脑区在恶病质和前期恶病质之间微妙差异的介导作用，研究团队采用全脑免疫染色和透明化技术分析实验动物的c-Fos信号。发现臂旁核亚区（PBle）、上游孤束核（NTS）及极后区（ArP）的活动性显著提高，而伴随着多巴胺主要来源的腹侧被盖区（VTA）的活动下降，伏隔核亚区（mNAc-sh）则显著活跃。PBle和ArP在恶病质状态下的相关性增加，指示这些脑区在疾病发展中起了重要作用。

考虑到在恶病质状态下，动物的VTA与NAc等多巴胺能系统活动变化，研究团队进一步探讨了动机行为变化的原因。在mNAc-sh中使用DA探针的测试显示，目标脑区中的多巴胺水平与获得的饮水奖励呈正相关，而癌症晚期时，肿瘤发展导致的多巴胺水平显著下降，影响了动物对奖励的感知和行为空间调整。

研究者还探讨了IL-6对多巴胺分泌水平的影响。尽管在晚期使用IL-6拮抗剂未能显著改善实验动物的体重和生存期，但却明显改善了动机缺失和DA水平。结果表明，IL-6通过影响脑内VTA-NAc DA系统，进而影响动物的动机行为。

在对VTA脑区的进一步研究中，通过病毒标记投射到NAc的VTA神经元，以离体电生理方法发现，在恶病质动物中，VTA的多巴胺能神经元受到更强的抑制。此结果表明，恶病质状态使得VTA神经元受到来自上游脑区更多的抑制。光遗传技术的结合表明，抑制SNpr对VTA的GABA投射会显著改善VTA的抑制水平。

由于恶病质状态下IL-6的升高导致动物脑内DA分泌降低，ArP又具备感知血流中IL-6与调控PBN的功能，因此研究者高度重视ArP在IL-6影响动机行为中的重要性。通过敲低ArP中IL-6受体的表达，发现结肠癌模型鼠的动机行为得到明显改善。结合病毒注射与化学方法的实验，成功表明ArP神经元与PBN的投射关系是影响脑内DA水平和动机行为的关键因素。

通过这项研究，团队揭示了癌症导致的恶病质状态中，IL-6信号如何通过ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路影响多巴胺分泌，最终导致动物的动机降低。尽管拮抗IL-6的方法未能改善终末期实验动物的体重和生存时间，但有效提升了结肠癌动物的动机水平。此研究不仅为抑郁症状的可能机制提供了新视角，同时也为相关治疗靶点的确定提供了依据，避免了传统疗法可能带来的副作用。

本研究使用的相关技术如光遗传学和钙成像，为进一步的神经科学研究提供有力支持与基础。俄罗斯专享会284期待您的咨询与合作，助力您的科研进展！