基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA疫苗在抗击传染病方面显示出巨大的潜力。然而，mRNA LNPs疫苗的促炎特性可能会妨碍抗原特异性耐受性免疫反应的诱导。哮喘作为一种过敏性炎症疾病，目前的治疗方法大多只能缓解症状，难以有效预防病情恶化。

2025年2月，郑州大学第一附属医院医学研究中心的秦志海和王发展团队在国际著名学术期刊《Advanced Science》（IF=151）上发表了一篇名为《脾脏靶向耐受性mRNA-LNPs疫苗在实验性哮喘治疗中的应用》的文章。他们开发了一种新型脾脏靶向的耐受性mRNA疫苗，通过诱导耐受性树突状细胞（tolDCs）和调节性T细胞（Tregs）来治疗过敏性哮喘，这为过敏性疾病提供了一种新的防治策略。

在这项研究中，作者使用了近岸蛋白mRNA原液制备的全套产品，作为后期LNPs包封后的体内外实验材料。通过制备含有硬脂酸的LNPs，并共载核酸修饰的mRNA和雷公藤红素（Cel），研究发现Cel的添加并未显著改变LNPs的粒径、电位或mRNA包载效率。动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析表明，该疫苗能够特异性靶向脾脏，且被脾脏树突状细胞（DCs）高效摄取，Cel的添加不影响脾脏细胞对LNPs的摄取。

使用荧光标记和流式细胞术检测LNPs在脾脏的分布及细胞摄取情况，结果显示该疫苗具有良好的脾脏靶向性和细胞摄取特性。研究者进一步使用骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）评估Cel对DCs成熟的影响，发现LNPs能够显著抑制脂多糖（LPS）诱导的BMDCs成熟，体现在共刺激分子表达的降低。

流式细胞术结果显示，该疫苗诱导BMDCs向耐受性DCs分化，表现为抗炎细胞因子（如TGF-β和IL-10）表达增加，而促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）表达减少。RNA测序分析显示，Cel通过抑制NF-κB信号通路实现耐受性DCs的分化。体外实验中，将BMDCs与不同处理的LNPs共培养后，与CD4+T细胞共培养，检测到Tregs的生成，表明Cel处理的LNPs能显著诱导Tregs的产生，并且这些Tregs能够抑制Th2细胞分化。

在体内实验中，通过尾静脉注射疫苗，研究者检测了脾脏和肺部Tregs的生成与迁移，结果显示Cel处理的LNPs能够诱导脾脏中抗原特异性Tregs的生成，并迁移到肺部行使免疫抑制功能。使用OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型，研究评估了疫苗对肺部炎症、黏液分泌和免疫细胞浸润的影响，结果发现疫苗显著减轻了哮喘引起的肺部炎症和黏液分泌，减少了肺部嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润，同时降低了OVA特异性IgE以及Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的水平，表明该疫苗对实验性哮喘具有显著的预防效果。

通过免疫荧光染色和流式细胞术分析肺部及脾脏中免疫细胞的浸润和激活状态，发现耐受性疫苗显著减少了肺部炎症单核细胞的浸润，并增加了Tregs的积累；在脾脏中抑制了DCs、B细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞的过度激活，同时增加了Tregs的数量。这表明该疫苗通过调节肺部和脾脏的免疫微环境，有效减轻了哮喘的严重程度。

在体外评估Cel对BMDCs的毒性，结果显示没有显著的毒性；而在体内评估疫苗对主要器官的毒性，血清中肝肾功能指标也未见异常。这表明该疫苗具有良好的生物相容性。这篇文章开发了一种针对实验性哮喘治疗的脾脏靶向耐受性mRNA LNPs疫苗。通过将mRNA和Cel共同载入含硬脂酸的LNPs，实现了对脾脏的靶向递送，不仅能够诱导脾脏中DCs向耐受性表型转化，还能促进抗原特异性Tregs的生成，并使其迁移到肺部行使免疫抑制功能。在过敏性哮喘小鼠模型中，该疫苗显著减轻了哮喘症状，减少了嗜酸性粒细胞的积累及黏液分泌，展现出良好的预防和治疗效果。此外，该疫苗在体外和体内均显示出出色的生物相容性，为未来临床应用提供了可能性。

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